André P. Lourenço, J. Soares Fortunato
A díade hipotálamo-hipófise é dos componentes mais complexos do sistema endócrino; é fundamental na coordenação de toda a resposta endócrina, estabelecendo relações de controlo mútuo sobre a maioria das glândulas endócrinas, e controlando, por si só, muitos aspectos da homeostasia corporal.
Podem-se identificar neste sistema:
· duas hormonas sintetizadas em neurónios hipotalâmicos, mas veiculadas para a hipófise posterior (neuro-hipófise), onde são armazenadas e libertadas; a hormona antidiurética (HAD), ou arginina-vasopressina (AVP), e a oxitocina.
· Um grupo de hormonas tróficas sintetizadas, armazenadas e libertadas pela hipófise anterior (adeno-hipófise): o ACTH (hormona adrenocorticotrófica), o TSH (hormona tireoestimulante), LH (hormona luteinizante), FSH (hormona folículo-estimulante), GH (hormona de crescimento), ou somatotrofina, e a prolactina.
· Um conjunto de hormonas, ou factores, de inibição ou libertação das hormonas tróficas da adeno-hipófise, produzidos no hipotálamo (recebem a designação factores quando é conhecida uma actividade, mas não foi esclarecida a molécula e mecanismos envolvidos, e hormonas quando também estes são conhecidos).
Após o seu desenvolvimento a glândula hipofisária é simplesmente um agregado de células-glandulares (adeno-hipófise) e células neurais com função secretora (neuro-hipófise); as primeiras derivam da bolsa de Rathke, formada por células ectodérmicas da porção superior da cavidade oral, as últimas desenvolvem-se a partir da ectoderme da parte inferior do 3º ventrículo, persistindo um pedículo de conexão ao hipotálamo.
A irrigação é complexa; a hipófise posterior é irrigada pela artéria hipofisária inferior, ao passo que a porção superior, de ligação ao hipotálamo, é irrigada pela hipofisária superior. A artéria hipofisária superior divide-se numa rede capilar, no pedículo de ligação ao hipotálamo, que drena, pelas veias portais longas, que levam o sangue até à adeno-hipófise.
A adeno-hipófise recebe, também, sangue através das veias portais curtas, oriundas dos plexos capilares da artéria hipofisária inferior (na neuro-hipófise). No final, o sangue é drenado para o sistema venoso dural.
A adeno-hipófise não recebe uma perfusão arterial directa, os seus leitos capilares são segundos leitos e, adicionalmente, encontra-se no exterior da barreira hemato-encefálica, o que a torna muito acessível à acção reguladora de uma grande diversidade de substâncias. As inter-relações que se estabelecem entre a adeno-hipófise e as glândulas endócrinas periféricas são exemplos elegantes da regulação por feedback. Na hipófise, as hormonas estimulantes hipotalâmicas e as hormonas das glândulas alvo, periféricas, exercem acções antagónicas.
A adeno-hipófise é composta por células endócrinas, reguladas por estímulos com origem hipotalâmica (neurócrinos), que são veiculados no sangue porta hipofisário. Estes estímulos podem ser de libertação ou de inibição; correspondem a factores segregados junto ao hipotálamo (na eminência mediana) pelos terminais axonais, após estimulação neuronal. Passam ao plexo capilar da artéria hipofisária superior, às veias portais longas e à adeno-hipófise. As células glandulares adeno-hipofisárias respondem alterando a sua produção de hormonas tróficas. Globalmente, há uma combinação de funções neurócrina e endócrina.
O sistema circulatório local descrito não é absolutamente unidireccional; as veias portais curtas permitem reversão do fluxo sanguíneo, deixando que as hormonas tróficas da hipófise anterior ascendam até ao hipotálamo.
Os tanicitos são células especiais, com longos prolongamentos, que permitirão, selectivamente, a transferência de substâncias reguladoras entre o líquido cefalorraquidiano e a eminência média. Os seus prolongamentos interdigitam com os vasos, facilitando a travessia da barreira média hematoencefálica e a acção sobre a produção de hormonas produzidas a nível da hipófise.
A.1 – FUNÇÃO HIPOTALÂMICA:
O hipotálamo tem um papel fulcral na regulação da função hipofisária. Capta múltiplos sinais neurais, oriundos do tálamo, do sistema reticular de activação ascendente, do sistema límbico ( amígdala, hipocampo, habénula, córtex olfactivo e do cíngulo ), da retina, do neocórtex, etc. . Assim como controla a função hipofisária, controla, também, múltiplos outros aspectos, de forma coordenada, através dos seus núcleos: a sede, o apetite, a regulação da temperatura, a função do sistema nervoso autónomo, o crescimento, a reprodução etc.
… A dopamina, a acetilcolina, o GABA e a b-endorfina são mediadores envolvidos em eferências direccionadas à eminência mediana; poderão regular a libertação de factores ou hormonas ou, directamente, a função adeno-hipofisária.
O eixo hipotálamo-hipofisário sofre, igualmente, regulação por hormonas circulantes, com origem periférica.
Deste modo, estão criadas condições para pelo menos três níveis de feedback (normalmente negativo):
· feedback de ansa longa – exercido no hipotálamo e hipófise anterior por hormonas de glândulas periféricas e substratos resultantes do metabolismo tecidual, cuja produção é induzida pelas hormonas hipofisárias.
· Feedback de ansa curta – exercido pelas hormonas tróficas hipofisárias, e alterando a síntese ou libertação de factores estimulantes ou inibidores hipotalâmicos seguindo uma via retrogada no sistema porta.
· Feedback de ansa ultra-curta – as hormonas libertadoras hipotalâmicas podem inibir a sua própria síntese ou estimular a libertação de um factor hipotalâmico inibitório; pode ocorrer por neurotransmissão entre duas células hipotalâmicas ou ser mediado pelo transporte da hormona libertadora, através dos tanicitos para o LCR e hipotálamo.
O hipotálamo contém núcleos neurossecretores nas suas porções anterior e medial. Na anterior há dois núcleos com grandes neurónios (magnocelulares), os núcleos supra-óptico e para-ventricular, que sintetizam as hormonas da neurohipófise; na medial, perto do 3º ventrículo, nos núcleos arqueado, peri-ventricular e restantes, surgem pequenos neurónios (parvocelulares) que segregam as várias hormonas estimulantes e inibitórias da libertação hipofisária. Há, no entanto, células dispersas por múltiplas áreas vizinhas, contendo peptídeos diversificados, que modulam a acção destes núcleos e da própria hipófise.
Os factores hipotalâmicos, têm acções complexas, podendo modular a secreção de várias hormonas hipofisárias; já foram descritos em vários pontos do sistema nervoso, nos ilhéus pancreáticos e no tracto gastrointestinal. São, inicialmente, sintetizados como pré-pro-hormonas, apresentando secreção pulsátil (provavelmente dependente de um mecanismo oscilador intrínseco das células) que é fundamental para a manutenção de níveis adequados de secreção das hormonas adeno-hipofisárias. Nas células alvo, ligam-se a receptores, iniciam vias de sinalização intracelular que envolvem o Ca2+, o AMPc e o sistema de fosfolípidos membranares, levando à activação de cínases. Como resultado, há exocitose dos grânulos com hormonas, um aumento da actividade hormonal, por modificação enzimática, após a síntese, ou um aumento da expressão genética da hormona, por aumento da transcrição do seu gene; quando a acção a nível celular, é hipertrófica ou hiperplásica.
Os factores hipotalâmicos conhecidos, e suas acções, podem resumir-se deste modo:
O GHRH pertence à família peptídica da glicagina e da secretina. A fixação ao receptor activa a adenil-cíclase, elevando os níveis de AMPc e Ca2+ e, subsequentemente, a libertação e síntese da somatotrofina (GH – hormona de crescimento).
A somatostatina foi, inicialmente, descrita como um factor hipotalâmico mas, presentemente, sabe-se que também existe no tracto gastrointestinal e no pâncreas. Os seus receptores pertencem à família dos receptores associados a proteínas G e, da fixação do ligando, resulta uma inibição da cíclase do adenilato e de canais de Ca2+ dependentes da voltagem, e uma activação de canais de K+; acções que resultam numa alteração do tempo e amplitude dos pulsos de libertação, mas não parecem afectar a síntese da hormona. Na exposição simultânea ao GHRH e à somatostatina, prevalece a acção desta última, sendo inibida a libertação da hormona de crescimento. Entre os respectivos neurónios produtores há junções com grande atraso-sináptico que justifica uma relativa latência entre o pico de GHRH e o de somatostatina que, por sua vez vai inibir o primeiro.
Por outro lado, como inibe a secreção e não a produção da GH permite que o “pool” destas nas células somatropas aumente. E assim, quando a actividade dos núcleos periventriculares produtores de somatostatina se extingue por “feed back” negativo da somatotrofina e por falta de activação dos núcleos produtores de GHRH no arqueado, verificam-se pulsos de GH de maior amplitude na sequência dos pulsos de GHRH(1).
A grelina, produzida sobretudo no estômago (células oxinticas do fundo gástrico em situações de fome, incrementa também a secreção de GH.
Os receptores da somatostatina têm uma distribuição muito diversificada, apresentando uma grande variedade de acções biológicas, que incluem a inibição da secreção de TSH e da prolactina pelos tirotrofos e lactotrofos, a inibição da secreção da glicagina e insulina pelo pâncreas endócrino e a inibição da maioria das secreções gastrointestinais, e do crescimento de células tumorais imunomodulação e angiogenese(3). Sendo assim, é fácil presumir as amplas potencialidades terapêuticas dos analogos da somatostatina(3)
As células glandulares adeno-hipofisárias distribuem-se de uma forma específica, com interacções parácrinas através de funções tipo “gap” que permitem a passagem de iões e moléculas de reduzida dimensão, o que permite, explicar a pulsatilidade das secreções e as inter-relações excitatórias ou inibitórias de vários grupos de células do lobo anterior da hipófíse(5). Pensa-se que um produto dos gonadotrofos (produtores de LH e FSH) poderá estimular os mamotrofos (produtores de prolactina). É possível que estas células, em situações patológicas, expressem receptores para factores hipotalâmicos a que, normalmente, não são sensíveis, como a dopamina no caso das células somatotropas.
A secreção tónica basal, da adeno-hipófise é praticamente nula, a secreção é episódica, despertada pelos pulsos secretores de hormonas hipotalâmicas; os surtos secretores duram 15 minutos, ou menos, mas os picos plasmáticos duram mais, podendo prolongar-se por mais de duas horas, já que a remoção plasmática das trofinas hipofisárias é relativamente lenta Esta actividade pulsátil é fundamental para que os receptores respectivos estejam em funcionamento.
B – HORMONAS DA HIPÓFISE ANTERIOR:
A somatotrofina, ou hormona do crescimento, e a prolactina, pertencem à família das hormonas somatotróficas.
O TSH, o LH e o FSH pertencem à família das hormonas glicoproteicas. São todas heterodiméricas, com duas subunidades diferentes (a e b), em associação não covalente; esta associação é necessária para uma ligação e activação óptimas do receptor; a subunidade b confere a especificidade da ligação. Ambas as cadeias são fortemente glicosiladas. Esta ligação permite o seu enrolamento e o transporte transmembranar Os ácidos siálicos glicosilantes prolongam a semivida da hormona na corrente sanguínea, mas as hormonas não glicosiladas apresentam as mesmas capacidades de ligação e fixação aos receptores e de formação de heterodímeros. Cada uma destas hormonas é segregada como uma mistura heterogénea de formas glicosiladas, diferindo as isoformas na bioactividade e reactividade em imuno-ensaios.
O ACTH, dois tipos de MSH e as lipotrofinas constituem uma família de hormonas derivadas da pré-opio-melanocortina; o MSH e as lipotrofinas não parecem ter qualquer relevância biológica no ser humano.
Outras duas hormonas, de produção placentária, também devem ser equacionadas neste contexto, dada a afinidade com as anteriores; o lactogénio placentário pertence à família das hormonas somatotróficas, enquanto que a β-gonadotrofina coriónica (CG) pertence à família das hormonas glicoproteicas.
B.1 – Hormona Tireotrófica:
Os tirotrofos, produtores de TSH, ocupam 3 a 5% da hipófise anterior. O TSH é uma glicoproteína que regula o crescimento e metabolismo da glândula tiróide e a secreção das respectivas hormonas.
O TRH estimula a transcrição das duas cadeias, a e b, do TSH, e as hormonas tiroideias suprimem esta transcrição; estes dois factores reguladores alteram, concomitantemente, a glicosilação do TSH aumentando e diminuindo, respectivamente, a actividade biológica desta hormona. A acção destes dois factores mantém os níveis de TSH em valores mais ou menos constantes, o que se correlaciona com níveis mais ou menos constantes de T3 e T4 (triiodotironina e tiroxina), com oscilações lentas, de horas ou dias.
Após infusão endovenosa de TRH os níveis de TSH sobem até 10 vezes em relação ao seu normal, voltando aos níveis basais em cerca de 60 minutos; a repetição das infusões diminui a resposta porque a glândula alvo, produz T3 e T4, que regulam a secreção de TSH por feedback negativo. Variações de 10 a 30% nos valores das hormonas tiroideias modulam de forma significativa a secreção de TSH. A depressão da resposta ao TRH deve-se, igualmente, a uma down-regulation do seu receptor.
A acção supressora do TSH exercida pelas hormonas tiroideias depende da acção da T3, e é mais intensa quando esta é gerada no interior da célula, a partir da T4. A acção supressora é sustentada (vários dias) mas pode evitar-se anulando a síntese proteica, o que sugere a indução da síntese de uma proteína supressora da acção do TSH; contudo, para além desta secreção, a inibição da síntese proteíca também reduz os níveis dos receptores do TRH e TSH.
Há, pelo menos, dois contextos em que está descrita a modulação fisiológica do TSH: no jejum e na exposição ao frio. No jejum, a resposta ao TRH e a libertação deste estão reduzidas, por isso, há uma redução dos níveis de TSH e hormonas tiroideias, o que parece ser adaptativo. Nos animais está descrita uma maior secreção de TSH como resposta ao frio, mas nos seres humanos este achado, é ocasional; esta resposta também é adaptativa.
O TSH é segregado de forma mais ou menos pulsátil. Sofre uma variação circadiana de secreção, com um pico nocturno.
A somatostatina e a dopamina (esta agindo como neurotransmissor) exercem uma acção inibitória crónica na secreção de TSH; as hormonas tiroideias podem aumentar a produção daquelas, contribuindo, também deste modo, para o feedback negativo.
O cortisol diminui as secreções de TRH e TSH; e a hormona de crescimento tem a mesma acção, mas apenas sobre o TSH.
A depuração metabólica do TSH relaciona-se inversamente com o seu grau de glicosilação.
A única acção com relevância fisiológica do TSH é a exercida na glândula tiróide, estimulando todos os aspectos da sua função (captação de iodo, ulterior peroxidação e fixação do Iº à tirosina, síntese e libertação hormonal). Actua por fixação num receptor e elevação do AMPc.
B.2 – Hormonas Adrenocorticotrófica:
O ACTH é um polipeptídeo de cadeia linear; regula o crescimento e secreção do córtex supra-renal, sendo a principal hormona periférica regulada, o cortisol.
Os corticotrofos correspondem a 20% da adenohipófise.
2.1 – Síntese do ACTH:
Um gene único é transcrito num extenso ARNm de uma proteína, a pre-pro-opio melanocortina. O processamento subsequente gera o ACTH, as b e g-lipotrofinas, a b-endorfina e um peptídeo N-terminal. Alguns destes produtos têm actividade estimulante de melanócitos (MSH – hormona estimulante de melanócitos); nalgumas espécies animais há clivagens até que se formem as MSH; no ser humano isto poderá acontecer em locais de produção de ACTH extra-hipofisários.
2.2 – Secreção do ACTH:
A regulação desta é a mais complexa entre as hormonas pituitárias; a secreção de ACTH apresenta:
· ritmicidade circadiana
· surtos secretores cíclicos
· controlo por feedback
· resposta a estímulos diversos.(stress emocional, metabolismo e interleucinas)
O CRH hipotalâmico é o mediador mais importante; estimula, através de uma via que envolve o AMPc como segundo mensageiro, a libertação de ACTH e seus co-produtos.
A vasopressina (HAD) também tem actividade libertadora do ACTH, e aumenta o efeito primário do CRH em muitas situações fisiológicas, como as situações de stress; de facto, o gene do pré-pró-CRH é homólogo ao do pré-pró-HAD e pré-pró-opiomelanocortina.
Há uma marcada variação circadiana, com um pico 2 a 4 horas antes do despertar e subsequente diminuição até à altura de deitar ( corresponde às variações do cortisol ), que pode ser desviada quando se alteram os ciclos de sono-despertar, ao longo de vários dias. O padrão de secreção diurna passa por pulsos de libertação de ACTH sobrepostos a uma secreção tónica quase nula. Os pulsos de secreção duram até 20 minutos e surgem com uma frequência de até 3 por hora. Os défices crónicos de cortisol elevam os valores de ACTH no plasma, mas os pulsos e variação circadiana mantêm-se, o que sugere uma relativa independência em relação aos mecanismos de feedback; os pulsos e circadianismo parecem ser fenómenos intrínsecos.
A variação nos níveis plasmáticos parece depender não duma alteração na frequência dos ciclos, mas na intensidade destes. Os picos de cortisol ocorrem 10 minutos após os do ACTH.
Os homens têm uma maior frequência e magnitude dos picos secretores.
O cortisol suprime a secreção de ACTH a nível da adeno-hipófise, bloqueando a acção estimulante do CRH e, inibindo a transcrição do gene da pré-pró-opiomelanocortina; e diminui a libertação de CRH no hipotálamo, quer directamente, quer indirectamente (através de impulsos neurais oriundos do hipocampo).
Outro ponto importante é que o próprio ACTH pode inibir a libertação de CRH a nível hipotalâmico e, assim, modular a sua própria secreção (feedback curto)
A secreção de ACTH é alterada de forma marcada na resposta a estímulos stressores, sendo esta resposta essencial à sobrevivência. O ACTH, e o cortisol, são estimulados na hipoglicemia induzida pela insulina, nas cirurgias e situações de patologia psiquiátrica (associam-se à depressãoe ao stress); esta estimulação sobrepõe-se ao efeito supressor exercido por doses máximas de cortisol. O stress consegue suprimir a variação circadiana do ACTH, mas não a pulsatilidade da secreção. As vias pelas quais cada estímulo stressor desencadeia uma resposta a nível do CRH e ACTH são diferentes.
A sensibilidade hipotalâmica aos níveis de glicose pode ser ampliada pela noradrenalina e serotonina (oriundas de várias aferências). Há múltiplos moduladores químicos destas respostas , por exemplo, a acetilcolina e a GABA.
Num sentido lato, stress é qualquer situação que ameaça a vida, evocando uma resposta, que passa por:
· estimulação do CRH e ACTH.
· Activação do sistema nervoso simpático.
Estas respostas têm acções reforçadoras mútuas. De facto, o CRH e a noradrenalina reforçam a libertação sináptica uma da outra.
O CRH, de forma independente do ACTH, acentua a vigilância, a actividade motora, a sensibilidade a estímulos auditivos e reduz a secreção de hormona de crescimento, a actividade sexual e a secreção de gonadotrofinas.
2.3 – Acções do ACTH:
Estimula o crescimento das zonas de córtex supra-renal que segregam cortisol e restantes hormonas esteróides. A acção é hipertrófica e não hiperplásica; na ausência de ACTH há atrofia do córtex supra-renal.
O ACTH actua ligando-se a um receptor membranar e aumentando os níveis de AMPc. Estimula vários passos na síntese dos adrenocorticóides; como a síntese destes é um processo rápido e contínuo, o ACTH provoca aumentos rápidos na produção de corticóides. Poderá ter outras acções a nível organísmico, estimulando, por exemplo a lipólise, o que apenas está descrito em animais. Também já se identificaram outras formas de expressão do gene e seu receptor, estando descritas funções parácrinas e de neuromodulação. Talvez o exemplo melhor descrito seja a expressão de receptores de ACTH e a secreção de ACTH por parte dos linfócitos, que têm, igualmente, uma acção estimulante da produção de ACTH.
A hipersecreção de ACTH está associada a hiperpigmentação, o que se deverá, provavelmente, à actividade MSH de peptídeos derivados da pró-opiomelanocortina.
O ACTH circula livre no plasma, tendo uma semivida plasmática curta, de apenas 15 minutos.
2.4 – Secreção e acções de outros peptídeos derivados da pro-opiomelanocortina:
Há vários peptídeos segregados em paralelo com o ACTH:
· As lipotrofinas exercem actividade lipolítica, cuja relevância fisiológica ainda não está bem estabelecida.
· A b-endorfina inibe a secreção de ACTH e de gonadotrofinas, estimulando a secreção de prolactina, insulina e glicagina.
· O peptídeo N-terminal poderá promover o crescimento supra-renal e conterá sequências que estimulam, especificamente, a secreção de esteróides androgénicos (androgen secreting hormone).
As glicoproteínas LH (hormona luteotrófica) e FSH (hormona foliculotrófica) regulam o desenvolvimento, crescimento, maturação pubertária, processos reprodutivos e secreção de esteróides sexuais, nas gónadas. São segregadas pelos gonadotrofos, que correspondem a 10-15% das células glandulares da adenohipófise. Têm estruturas semelhantes sendo as porções glicídicas das moléculas protectoras contra a degradação e remoção da circulação.
São bastante semelhantes ao TSH em síntese e composição. Os passos de glicosilação são sequenciais e as hormonas libertadas podem ser bastante diversificadas, em função da variabilidade na glicosilação. Em conjunto com a gonadotrofina coriónica (CG), constituem as hormonas gonadotróficas. As cadeias b do LH e da CG são praticamente idênticas, o receptor é comum (receptor LH/CG) podendo reconhecer tanto a LH hipofisária como a CG. A cadeia b da gonadotrofina coriónica contém um terminal carboxilo altamente glicosilado o que torna a sua semivida plasmática superior à das outras hormonas glicoproteicas. A gonadotrofina coriónica é produzida muito precocemente na gestação. Mesmo antes da implantação as células trofoblásticas do blastocisto começam a produzi-la, surgindo no sangue e urina maternas, aos 8 a 10 dias após a fecundação. A detecção imunológica da cadeia b da gonadotrofina coriónica (b-CG) na urina está na base dos kits comerciais de detecção da gravidez; e a detecção plasmática confirma laboratorialmente.
3.1 – Secreção de LH e FSH:
A regulação da secreção é extremamente complexa. A secreção é, intrinsecamente, pulsátil, periódica, cíclica e varia com a fase da vida. Há diferenças consideráveis entre os dois sexos. No feto, a secreção de LH e FSH torna-se significativa entre o 2º e o 5º meses de gestação, mas a produção de esteróides gonadais reduz a produção das gonadotrofinas levando a que, à nascença, os níveis de gonadotrofinas sejam praticamente indetectáveis. Após o nascimento há redução dos valores de esteróides gonadais, pois cessa a produção placentária e, então, voltam a elevar-se os níveis de gonadotrofinas, persistindo elevados por alguns meses, até que diminuem e se mantêm em supressão até à puberdade. Na puberdade inicia-se a produção de GnRH, e restabelece-se a secreção de LH e FSH.
O factor estimulante primário da libertação, de ambas as hormonas, é o GnRH, ou LHRH, um factor hipotalâmico (hormona de libertação de gonadotrofinas); é um decapeptídeo, processado a partir de uma molécula muito maior, que surge, sobretudo, no núcleo arqueado e área pré-óptica hipotalâmica.
Os neurónios hipotalâmicos que contêm GnRH sofrem regulação dopaminérgica, serotoninérgica, noradrenérgica e endorfinérgica; há uma grande proximidade de neurónios dopaminérgicos. A dopamina inibe a secreção de LH directamente e indirectamente, por inibição da libertação de GnRH. A influência noradrenégica é estimulatória. As aferências retinianas ao hipotálamo são responsáveis pela influência dos ciclos de luminosidade; nos outros animais a melatonina da glândula pineal está envolvida nesta regulação, inibindo a secreção de gonadotrofinas. No mundo animal são também bem conhecidos os efeitos das feromonas e das aferências olfactivas ao hipotálamo. A secreção do GnRH é controlada pelo gerador de pulsos do GnRH, ou oscilador do GnRH. A secreção do GnRH está activa no feto e na fase inicial da infância, sendo, depois, suprimida, até à puberdade.
Nesta fase a sua produção aumenta significativamente, mantendo-se estável durante a vida sexual activa, para sofrer novo aumento na pré-menopausa e menopausa (4)
A função menstrual e a espermatogénese são comprometidas de forma significativa nos períodos prolongados de stress físico ou psicológico, provavelmente pela acção inibitória da libertação de GnRH exercida pelos níveis aumentados de CRH, por intermédio do maior tono endorfinérgico que a estes se associam. O mesmo pode acontecer nas perdas significativas e abruptas de peso corporal.
Após ligação do GnRH a um receptor na membrana do gonadotrofo, através de proteínas G, o Ca2+ e os produtos derivados do fosfatildilinositol-bifosfato membranar são os principais sistemas de segundos mensageiros envolvidos. Na presença de Ca2+ e DAG tanto a calmodulina como a cínase C das proteínas são activadas; o que estimula a síntese e processamento de LH e FSH. O GnRH estimula a exocitose de reservas de gonadotrofinas, aumenta, mais tarde, a transcrição dos genes do LH e FSH, e altera a actividade destas por modificação da composição das suas porções glicídicas.
A infusão de GnRH produz uma resposta bifásica do LH, com um pico inicial aos 30 minutos e um aumento, secundário, aos 90 minutos, perpetuado por várias horas. No FSH a resposta apresenta um pico único.
O LH é segregado em pulsos, com 15 minutos de aumento dos valores segregados e uma queda subsequente; os pulsos surgem com uma frequência de uma a 7 horas, dependendo da fase do ciclo menstrual. Normalmente, os pulsos produzem variações de 100% na concentração plasmática, mas estas podem ser muito superiores na altura da ovulação. A semivida plasmática é de cerca de uma hora.
A pulsatilidade na secreção do LH depende e está relacionada com a pulsatilidade da secreção de GnRH(4); só se torna manifesta com a aproximação da puberdade. O que separa, fundamentalmente, a mulher do homem é a variação cíclica, lunar, mas há outros factores que a influenciam; os pulsos nos homens são mais próximos e têm um intervalo mais ou menos constante, de uma a três horas.
O FSH apresenta, também, secreção pulsátil, sincronizada com a de LH, na fase pré-ovulatório mas esta tem uma amplitude menor. Como a razão plasmática FSH/LH pode variar consideravelmente, supõe-se que possa haver um factor específico de libertação de FSH, mas esta variação pode dever-se apenas à frequência e amplitude dos pulsos do GnRH (as baixas frequências associam-se a elevações na razão FSH/LH) ou ao feedback hormonal complexo das glândulas alvo.
O uso de agonistas semelhantes ao GnRH em infusão contínua, suprime a secreção de LH e FSH por down-regulation dos receptores de GnRH a pulsatilidade do GnRH é fundamental, para a secreção pulsátil das grandotrofinas.
Nos homens, as libertações de LH e FSH são concordantes, sendo a magnitude dos pulsos de LH maior. Nas mulheres os níveis relativos de LH e FSH variam de acordo com a fase do ciclo menstrual, embora o LH seja segregado sempre em maior quantidade. O aspecto mais característico nas mulheres é o surto pré-ovulatório, em que os níveis hormonais aumentam bruscamente, em um ou dois dias, atingindo um pico e, depois, diminuem rapidamente. Na mulher, após a menopausa, como não há inibição da secreção pelos produtos dos órgãos alvo, a secreção das gonadotrofinas sofre elevações consideráveis, sendo a elevação de FSH muito superior à do LH.
3.2 – Feedback pelas hormonas dos órgãos alvo:
Os sistemas de regulação são bastante complexos. Os gonadotrofos sintetizam e segregam tanto o LH como o FSH, mas estes processos são regulados de forma distinta para cada uma das hormonas. Os gonadotrofos sintetizam cadeias a em excesso, às quais se vão associar as b de cada uma das gonadotrofinas, ocorrendo, depois glicosilação e armazenamento.
Antes de mais, está envolvido um feedback negativo clássico; a ausência de gónadas eleva os valores de gonadotrofinas, particularmente de FSH.
A testosterona, a progesterona e o estradiol inibem a libertação de LH e FSH, mas sobretudo do LH. São afectadas a amplitude e as frequências dos pulsos. Para além da inibição da secreção de LH e FSH, nalgumas circunstâncias o estradiol também consegue diminuir a sua síntese, por redução dos níveis de ARNm. Parte das acções poderão depender duma redução no número de receptores de GnRH e da acção hipotalâmica dos esteróides sexuais; quer a testosterona quer o estradiol actuam no hipotálamo, reduzindo a produção de GnRH.
Contudo, há produtos adicionais, das gónadas, como a inibina, uma glicoproteína, que inibe especificamente a secreção e síntese do FSH, tendo acções reduzidas na secreção de LH. A activina, que tem semelhanças estruturais com a inibina e estimula a síntese e libertação de FSH. E a folistatina inibe a activina(4).
Mais ainda, também há circunstâncias em que se verifica um feedback positivo do estradiol. Quando o estradiol é administrado nas doses certas e no período de tempo adequado a resposta do LH ao GnRH é acentuada e, é aumentada a secreção de GnRH, sendo o efeito ampliado. Isto leva a que a secreção e sensibilidade ao GnRH (provavelmente por aumento do número de receptores), estejam aumentadas e que aumenta o LH. Nestas condições, uma vez estabelecido este mecanismo de feedback positivo, um aumento adicional do estradiol reforça a resposta. É o que acontece antes do surto pré-ovulatório de LH e FSH. Dado que os neurónios produtores de GnRH não têm receptores dos estrogénios (ERa e β) há três vias possíveis que explicam essa “feed-forward” e o pico pré-ovulatório de GnRHa que corresponde também, um pico de FSH e outro de LH cerca de seis vezes superior (4).
1 – Actuação dos estrógenios em receptores membranares
2 – Actuação em células da glia que criam micro ambientes propícios à activação
eléctrica dos neurónios produtores de GnRH.
3 – Actuação transsinaptica (4)
Os neurónios intercalares serão nestas circunstâncias excitatórios – produtores de ácido glutâmico, adrenalina ou de neuropeptídeo Y porquanto quando os estrogénios ou outras hormonas sexuais inibem a produção/secreção de GnRH são habitualmente GABA enérgicas ou endorfinergicos (4).
O pulso de GnRH induzido pelos estrogénios têm entre outras, como intermediárias neurónios produtores de neuropreptídeo Y (4).
A progesterona, outro esteróide ovárico, também modula a libertação do LH. A administração aguda provoca um aumento dos níveis plasmáticos de LH, com uma latência de 24 a 48 horas; pode acentuar o feedback positivo da responsabilidade do estradiol mas encurta a duracção do pico da LH. Contudo, a administração contínua, prolongada, inibe a secreção de gonadotrofinas.
Níveis elevados da prolactina, produzida pelos mamotrofos da adeno-hipófise, também inibem a secreção de GnRH e, assim, de LH e FSH. Podendo levar à amenorreia com galactorreia
O LH, pode, numa ansa de feedback negativo curta, inibir a secreção de GnRH, após ter passado, por fluxo retrógrado, ao longo das veias portais hipofisárias ou através dos tanicitos.
O LH e o FSH circulam livres no plasma, sendo as suas semividas de uma a 3 horas. Em oposição ao que acontece com as demais hormonas peptídicas, 10% do LH e FSH são excretadas sem metabolização, na urina.
3.3 – Acções das Gonadotrofinas:
As acções do LH e CG são mediadas pelo receptor LH/CG, as da FSH por receptores do FSH; são ambos receptores com sete passagens transmembranares e associação a proteínas G.
Após fixação ao receptor é activada a proteína G estimulatória e a cíclase do adenilato, elevando-se os níveis de AMPc e a actividade das cínases dependentes do AMPc. Para níveis muito superiores de activação dos receptores também é estimulada a actividade da fosfolípase C, aumentando os níveis de Ca2+ e da actividade da cínase C das proteínas, mas este processo não estará, provavelmente, activado em condições fisiológicas.
Os papeis fundamentais das gonadotrofinas são a promoção da gametogénese e da síntese de esteróides gonadais. Os receptores de LH/CG surgem nas células da teca, nas intersticiais, nas lúteas e nas células amadurecidas da granulosa folicular. Os receptores de FSH só surgem nas células da granulosa, quer numa fase amadurecida quer numa fase mais precoce. Nos testículos os receptores de LH surgem apenas nas células de Leydig e os de FSH nas de Sertoli.
Nos testículos, o LH estimula a síntese, de androgénios, sobretudo de testosterona, pelas células de Leydig; o FSH é essencial à espermatogénese; as células de Sertoli, que estimula, envolvem o lúmen dos tubos seminíferos, produzindo múltiplas proteínas e nutrientes necessários à espermatogénese e produzindo a proteína de ligação aos androgénios, quer para a circulação quer para o lúmen dos tubos seminíferos, gerando-se elevadas concentrações locais de androgénios.
Nos ovários as acções são mais complexas e há uma grande interdependência entre o LH e o FSH. O efeito global do FSH é estimular a síntese de estrogénios e promover o crescimento dos folículos, enquanto que a do LH é intervir na ovulação e estimular a síntese de progesterona. Na fase folicular, o FSH estimula a síntese de estrogénios nas células da granulosa, por conversão de androgénios sintetizados, de novo, nas células da teca, estimuladas pelo LH. A diferenciação das células da granulosa, promovida pelo FSH e estrogénios, inclui a expressão de receptores de LH/CG, o que permite que estas células respondam ao pico pré-ovulatório de LH, que induz a ruptura do folículo e, concomitantemente, a ovulação. Na fase lútea do ciclo, o LH estimula a produção de progesterona e estrogénios a partir do corpo lúteo; a progesterona, assim produzida, prepara o útero para a implantação; se houver fecundação, o blastocisto produz CG, que mantém o corpo lúteo, caso contrário, este acaba por degenerar.
A somatotrofina (GH) é uma hormona hipofisária que partilha com a prolactina (PRL) muitas características estruturais e funcionais sendo reconhecidas como membros de uma família de proteínas com uma ancestralidade comum (6).
Além da sua origem hipofisária podem ser produzidas numa grande variedade de tecidos extra hipofisários.
Em termos evolutivos outros membros da mesma família têm sido descritos como o lactogeneo placentário (PLs) e proteínas com ele relacionados, como a somactina da hipófise dos peixes etc. (6).
Citoquinas como as interleucinas e a eritropoetina são parentes mais afastados duma super-família GH/citoquina que no decorrer da evolução resultaram da duplicação e evolução divergente de um mesmo gene.(6)
São especificas da espécie e no homem apresentam respectivamente 190 a 200 aminoácidos com 2 ou 3 ligações dissulfito apresentando em ambos os casos variantes a que correspondem efeitos biológicos diferentes.
Considerações sobre a evolução filogenética e as propriedades biológicas sugerem evoluções diferentes dos genes aparentados com os do GH, mas que conservam o local expresso (hipófise) e as principais funções biológicas (crescimento, desenvolvimento corporal pós-natal e efeitos metabólicos a todos os níveis).
Os receptores da super-famíla das citoquinas, também sofreram duplicações dos genes e evolução divergente em conformidade com a super-família dos ligandos.
Os receptores GHR e PRLR são heterogéneos de acordo com os transcritos do RNAm e dependem da suas influências endocrinas de acordo com o estado fisiológico.
As células somatotrópicas do lobo anterior da hipófise são o local de produção da somatotrofina, constituindo 40 a 50% das células desta glândula
O gene desta hormona pertence a uma família que também inclui a prolactina, o lactogénio placentário humano e uma variante da hormona de crescimento que é produzida apenas na placenta. Estas hormonas têm grandes semelhanças estruturais. Há um factor de transcrição expresso constitucionalmente que se liga à região promotora e é essencial à expressão selectiva da hormona de crescimento nos somatotrofos. A somatotrofina sintetizada e segregada corresponde a uma mistura heterogénea de peptídeos, sendo a principal forma uma cadeia polipeptídica única. 5 a 10% da hormona circulante resultam de um splicing alternativo do ARNm, correspondendo a uma molécula mais curta, que mantém a actividade biológica.
O GHRH é um factor estimulante da libertação, hipotalâmico, que aumenta a síntese de somatotrofina, induzindo a transcrição do gene. As hormonas tiroideias e o cortisol, actuando em sinergia, têm um efeito semelhante. Também as prostaglandinas estimulam fortemente a secreção de somatotrofina.
A estas secretagogos da GH poderemos acrescentar a grelina, uma hormona peptídica acilada produzida especialmente nas células oxinticas do fundo gástrico em períodos de jejum.
Além de actuar a nível gástrico aumentando a motilidade e secreções actua também nos núcleos orexigénicos e hipotalamicos activando-os. Têm assim o papel de criar condições que levam ao inicio da refeição.
Para tal é necessário passar pelos órgãos circunventriculares da barreira hematocefálica, nomeadamente a eminência média e o órgão vasculoso da lâmina terminal; essa parte significativa é produzida no hipotalámo onde foi clonada.(7)
A partir da eminência média atinge as células somatotropas da hipófise contribuindo para a secreção de GH.
A secreção da GH é pulsátil, estando o seu ritmo secretório na dependência de um núcleo de neurónios produtores do peptídeo libertador de GH (GHRH) situado no arqueado e a rede neuronal produtora de somatostatina (SS) situada no núcleo periventrincular. Ambos têm uma actividade oscilante e estão interdependentes através de circuitos neuronais.
O núcleo produtor de GHRH quando entra em actividade liberta este neuropeptídeo que vai activar a síntese e a secreção de GH nos somatotropos (2). Ao mesmo tempo através duma ansa neuronal longa, com atraso sináptico vai activar, após um certo período de latência o núcleo SS, que por sua vez inicia uma actividade oscilante que lhe permite fazer uma retro-inibição neuronal do núcleo produtor de GHRH que fica silenciado e ao mesmo tempo liberta SS para o sistema porta hipofisário e vai inibir a secreção mas não a síntese de GH pelos somatropos que assim aumentam o GH em depósito.
A perda de actividade do núcleo produtor de GHRH deixa de alimentar a actividade do núcleo SS que assim entra em quicência, iniciando-se um novo ciclo de produção de GHRH que determina um pulso de GH que por retro-controle lento excita o núcleo perivistrincular produtor de SS e inibe o núcleo produtor de GHRH dando lugar ao declínio do pulso LH(2)
4.2 – Secreção de Somatotrofina:
Os níveis de produção de hormona de crescimento sobem nos dois primeiros anos de vida, estabilizam na infância, voltam a subir, atingindo um máximo, na puberdade, diminuindo, depois, para os valores do adulto, que são menores que os das crianças. Com a senescência, a produção de somatotrofina, vai diminuindo; diminui a capacidade de resposta ao GHRH e a outros factores de estimulação. Esta alteração hormonal acompanha a perda de massa muscular, a redução da produção calórica e o aumento relativo de tecido adiposo.
Quedas abruptas nos níveis plasmáticos de qualquer dos substratos metabólicos energéticos resultam em elevações nos níveis de somatotrofina; esta resposta pode constatar-se após infusão de insulina, com elevações para níveis até 10 vezes superiores, acontecendo o oposto, reduções para 50% do valor basal, após refeições ricas em glícidos. Pensa-se que este último efeito, supressor da somatotrofina, se deve a aumentos de somatostatina desencadeados pelas concentrações superiores de substratos energéticos.
Entre os aminoácidos, é a arginina o principal estimulante da somatotrofina após as refeições. Períodos de jejum e défice proteico, provavelmente porque inibem a acção de sistemas de feedback negativo, também podem ter acção estimulatória.
O exercício e várias situações de stress, incluindo a anestesia, a febre, a cirurgia, traumatismos, a hipoglicemia etc. provocam aumentos rápidos na secreção de somatotrofina.
Há uma periodicidade intrínseca na secreção de somatotrofina, com intervalos de duas horas entre pulsos, e um pulso nocturno mais amplo, uma hora após o início do sono profundo.
Vários neuromediadores actuam no hipotálamo estimulando a libertação de GHRH; é o caso da dopamina, noradrenalina, acetilcolina e serotonina. A resposta libertadora de somatotrofina é facilitada por receptores a2-adrenérgicos nos neurónios produtores de GHRH, e inibida pelos b-adrenérgicos; esta acção adrenérgica parece ser mais importante na resposta ao stress, exercício, hipoglicemia e arginina. Outras situações, como o pico nocturno associado ao sono e, novamente, a hipoglicemia são mais dependentes da acção serotoninérgica, oriunda do tronco cerebral. As vias colinérgicas aumentam a libertação de somatotrofina por inibição da libertação de somatostatina.
Os estrogénios reforçam a secreção de somatotrofina; por isso, as mulheres têm maior resposta secretora, sobretudo perto da ovulação.
A regulação da produção de somatotrofina é complexa. A somatotrofina inibe a sua própria secreção, provavelmente por um mecanismo de feedback de ansa curta, já que a somatotrofina estimula a síntese e libertação de somatostatina. Outro mecanismo de feedback negativo, mais complexo, também protagonizado pela somatotrofina, é o que passa pela indução da produção de somatomedinas ( como os factores de crescimento semelhantes à insulina – IGFs ) nos tecidos periféricos, que vão, depois, actuar a nível hipofisário, reduzindo a resposta ao GHRH. A presença de ácidos gordos livres, de IGF-1 e da própria hormona de crescimento inibem a secreção desta última.
Outro mecanismo de regulação é a acção estimulante da libertação de somatostatina por parte do GHRH a nível hipotalâmico.
O cortisol tem uma acção bifásica, aumentando a expressão génica de somatotrofina, nas concentrações usuais, e diminuindo-a nas mais altas.
A insulina diminui a expressão génica da somatotrofina; este mecanismo pode estar na base da redução da resposta libertadora de somatotrofina em alguns indivíduos obesos.
No final da gravidez, há uma redução na produção de somatotrofina, provavelmente por acção de hormonas produzidas na placenta.
A semivida plasmática da hormona de crescimento é de cerca de 20 minutos; uma fracção reduzida da hormona de crescimento corresponde a formas gigantes, de actividade biológica indeterminada.
Ao contrário do que é regra para outras hormonas hipofisárias, circula ligada a uma proteína plasmática semelhante ao receptor membranar; nos seres humanos, o domínio extracelular do receptor pode ser clivado por proteases, gerando proteínas circulantes que fixam as hormonas; a repercussão fisiológica deste mecanismo é desconhecida.
Uma fracção mínima é excretada, sem qualquer transformação, na urina.
4.3 – Acções da Somatotrofina:
Tem uma forte acção anabolizante, sendo fulcral para o crescimento do ser humano. Altera profundamente o metabolismo aminoacídico e proteico, desviando-o no sentido da síntese proteica e facilitando a captação celular de aminoácidos.
A acção mais específica é a estimulação do crescimento linear actuando na cartilagem epifisária e placas de conjugação dos ossos longos. Fá-lo por activação de todos os aspectos do metabolismo dos condrócitos, aumentando a sua síntese de ARN, proteínas e ADN e a sua divisão. Numa fase inicial é activada a reabsorção osteoclástica, subindo os níveis de Ca2+ no plasma e urina, mas, subsequentemente, elevam-se os níveis de osteocalcina, acompanhando o aumento da massa óssea total.
Todos os órgãos e tecidos ( vísceras, glândulas, músculo, pele e tecido conjuntivo ) sofrem hipertrofia e hiperplasia como resposta à somatotrofina, o que, na maioria dos casos, se traduz em maior capacidade funcional.
Os efeitos no metabolismo glicídico e lipídico são variados:
· é importante para o funcionamento normal dos ilhéus pancreáticos. Na sua ausência há redução do nível de insulina segregada; contudo, em excesso, diminui a captação de glicose pelos tecidos que respondem à insulina e aumenta a libertação hepática de glicose, o que corresponde a uma insulinorresistência, que acarreta um aumento de produção de insulina e dos seus níveis circulantes.
· Tem acção lipolítica, o que leva a um aumento do nível de ácidos gordos livres circulantes e a um aumento da produção de corpos cetónicos. Os níveis elevados de ácidos gordos circulantes reforçam a insulinorresistência, e reduzem o cociente respiratório ( consumo preferencial de gorduras em detrimento dos glícidos).
No global a hormona de crescimento é uma hormona diabetogénica; as suas acções desviam a fonte de combustível energético das células, sendo os efeitos potenciados pelos glicocorticóides e opostos aos da insulina e dos IGFs.
A somatotrofina provoca um aumento de fluído extracelular por estimulação do eixo renina-angiotensina-aldosterona e supressão do peptídeo auricular natriurético. Actuando no rim, aumenta a reabsorção de fosfato, e, a nível intestinal, a absorção de cálcio, provavelmente por favorecer a síntese de 1,25 – (OH)2 – D3.
4.4 – Mecanismos de Acção da Somatotrofina:
Os receptores surgem em múltiplos tecidos, com algumas variações de estrutura, sobretudo na porção intracelular; a renovação dos receptores parece requerer a presença da própria hormona de crescimento, mas quando está presente em excesso associa-se a uma down-regulation dos receptores. Os receptores são induzidos pela insulina e pelos estrogénios e são reprimidos pelo jejum. O receptor da somatotrofina tem grande semelhança com o da prolactina, com os de interleucinas, interferão, etc. …
O mecanismo de transdução do sinal ainda não está bem definido, mas não parece envolver nenhum dos segundos mensageiros conhecidos; poderá envolver dimerização dos receptores e activação de enzimas intracelulares, com actividade de cínases de tirosina. Parecem ser necessárias 12 horas para que se tornem manifestas as suas acções anabolizantes e promotoras do crescimento. Para a maioria dos seus efeitos é necessária a produção de um conjunto de hormonas peptídicas intermediárias, agrupáveis como família das somatomedinas, ou factores de crescimento semelhantes à insulina. Se a somatotrofina tem, de facto, acção directa no metabolismo lipídico e glicídico, as suas acções anabólicas e promotoras do crescimento são indirectas.
As somatomedinas estão estruturalmente relacionadas com a pro-insulina. As duas descritas são o IGF-1 (somatomedina C) e o IGF-2 (somatomedina A). São produzidas predominantemente no fígado, em resposta à hormona de crescimento e apenas na presença desta. Ao contrário da somatotrofina, que tem variações marcadas e rápidas no plasma, os seus níveis são relativamente estáveis, não sofrendo alterações com pequenos episódios de stress, como a hipoglicemia. Circulam ligadas a vários tipos de proteínas transportadoras, cuja síntese hepática é modulada por várias hormonas. Provavelmente, a variação nestes tipos de proteínas condiciona a passagem para as células alvo, a partir da circulação, em diferentes situações fisiológicas. O IGF-2 no plasma tem concentrações 3 ou 4 vezes superiores que o IGF-1, mas é este último o principal mediador das acções da hormona de crescimento, sendo mais dependente da somatotrofina e actuando mais como factor de crescimento.
As acções promotoras do crescimento dependem, em larga medida, do IGF-1, o que se comprova experimentalmente, verificando que, in vitro, evoca respostas típicas da somatotrofina em vários tecidos: cartilagem, músculo, tecido adiposo, fibroblastos e células tumorais. Com a excepção dos olhos e do cérebro, praticamente todos os órgãos sofrem hiperplasia. In vivo, está comprovada uma melhoria da função renal.
A maioria dos estudos apontam para uma maior importância da acção local das somatomedinas (autócrina e/ou parácrina), após estimulação da libertação induzida pela somatotrofina, em células alvo, em detrimento da acção e importância das somatomedinas no plasma.
O receptor de IGF-1 é semelhante ao da insulina (forma dímeros e tem actividade de cínase da tirosina), também se liga à insulina e ao IGF-2, embora com menor afinidade, surge em, virtualmente, todos os tecidos. O receptor de IGF-2 é um monómero e é bastante diferente do anterior; não se liga à insulina, mas liga-se ao IGF-1, com menor afinidade.
As ligações cruzadas (inespecificidade nas ligações) são responsáveis por manifestações clínicas nos síndromas que cursam com concentrações elevadas de insulina ou somatomedinas. As somatomedinas também podem actuar nos receptores de insulina.
Os níveis plasmáticos de somatomedinas elevam-se 12 a 18 horas após uma administração de somatotrofina. Alguns factores reduzem a produção de somatomedinas e podem sobrepôr-se à acção estimulante da somatotrofina: o jejum, os défices proteicos e de insulina reduzem a produção hepática e os níveis plasmáticos de somatomedinas, apesar de se associarem a níveis elevados de somatotrofina; os níveis elevados de estrogénios e cortisol também têm esta acção, apesar de aumentarem os níveis de somatotrofina, antagonizam a sua acção produtora de somatomedinas.
Embora a somatotrofina, aparentemente, não seja necessária ao crescimento fetal (visto que fetos anencefálicos, ou com deficiência genética de hormona de crescimento, têm um crescimento pré-natal normal), as somatomedinas, produzidas sob acção placentária, deverão sê-lo (o crescimento do feto depende, sobretudo, da acção parácrina do IGF-2, induzido pelo lactogénio placentário). A somatotrofina passa a ser essencial ao crescimento a partir do 2º -3º mês pós-natal.
Na puberdade, há uma maior secreção de GHRH, somatotrofina (GH) e uma elevação dos níveis plasmáticos de IGF-1; estes últimos, correlacionam-se bem com a evolução do crescimento pubertário.
4.5 – Eixo hormona do crescimento/somatomedinas ou factores de crescimento semelhantes à insulina:
Os efeitos a longo termo da GH no crescimento longitudinal do esqueleto, muscular e visceral e na sua manutenção e reparação dos tecidos lesados depende da sua acção na expressão dos genes que exprimem o IGF-1, e IGF-2.
Tal acção verifica-se no fígado e em praticamente todos os tecidos.
As IGF-2 produzidos no fígado vão exercer efeitos hormonais sistémicos, nomeadamente efeitos de retrocontrole hipotalamo-hipofisários, aumentando a produção de SS e inibindo as de GHRH e GH num princípio homeostático.
No fígado produzem-se também proteínas vectoras destes factores de crescimento – as IGFBPs (1 a 5) das quais a mais importante é aIGFBP3. Ligam-se às IGFS permitindo o seu transporte no sangue aumentando a sua sobrevivência, mas reduzindo os seus efeitos biológicos como impedir a hipoglicemia provocada de pelo IGF1, activação dos respectivos receptores, modulação do crescimento dos tecidos na maturidade.
As IGFs podem ser produzidos em praticamente todos os tecidos, nomeadamente nas cartilagens de conjugação, músculos, vísceras e encéfalo, exercendo efeitos locais por paracrinia ou autocrinia.
O GH liga-se ao respectivo receptor, dimeriza e activa a tirosinacínase intracelular, a Jak2 que se autofosforila, em seguida recruta co-factores do Stat5 que interactua com factores de transcrição e promotores do gene do IGF-1,(8).
Na ausência ou mutação dos receptores de GH verifica-se défice do crescimento pré e sobretudo pós-natal. É o sindrome de Laron caracterizado por uma estatura de 42 – 47 cm ao nascimento e um máximo de 100 – 135 na mulher e 110 –142 no homem e uma redução geral nas diferentes partes do corpo, circunferência craniana, cardiomicria, acromicria e desenvolvimento deficiente do maciço facial, mãos e pés.
A administração de IGF-1 biosíntético praticamente restabelece a estrutura e a dimensão normal dos orgãos, o que demonstra que ela é virtualmente a hormona de crescimento, mas também que a presença desta é necessária para actuar em sinergia, (7).
Com efeito há um paralelismo quase perfeito entre os níveis de IGF-1 e a velocidade de crescimento pós-natal, com um aumento significativo na puberdade, um planalto na vida adulta, para baixar na maturidade e atingir níveis de relativamente baixos na senescência.
Além da estreita correlação entre os níveis de IGF, e o crescimento estatural e a sua manutenção e renovamento há também relação estreita com a massa muscular, força e agilidade (9) massa óssea (10.11) actividade cognitiva e sinaptogénese(12).
Para lá das suas funções especificas na locomoção , na postura e na execução das variadas tarefas o músculo esquelético que constitui 40 a 45% do peso corporal e é uma das estruturas de maior actividade metabólica e um dos alvos preferenciais das hormonas que regulam o seu metabolismo na saúde e na doença (9)
As proteínas musculares estão em permanente mutação e remoldagem na juventude e no crescimento, na doença, imobilização, desnervação e envelhecimento, e em situações como o sedentarismo e prática desportiva, a fome e a abundância pós-prandial Em todas estas situações o consumo energético de ácidos gordos e triglicerídeos intramiocelulares, glicose aminoácidos e gluconeogenese são fortemente influenciados: As catecolaminas e o cortisol, como elementos promotores do catabolismo, e a testosterona, a insulina e o eixo GH/IGF, têm uma importância decisiva no sentido de degradação ou do crescimento e renovação das proteinas musculares e das respectivas reservas energéticas.
A associação da testosterona e GH/IGF têm um papel fundamental na incorporação de aminoácidos, síntese e reconstituição das proteínas musculares o que lhe confere um importante papel terapêutico em situações de sarcopenia como o envelhecimento e a sida. Porque causam hipertrofia e melhoria das performance atlética têm criado situações de abuso na comunidade atlética e como “antídoto” do envelhecimento.
A nível ósseo o eixo GH/IGF-1, tem como acção mais importante a indução da proliferação dos condrócitos e respectivo crescimento longitudinal dos ossos longos e é um adjuvante da administração intermitente de PTH sobre os osteoblastos aumentando os níveis de fosfatase alcalina osteocalcina e colagénio e a posição da matriz e mineral osseos por estimulação dos osteoblastos (10.11). É assim importante na aquisição de massa óssea durante a juventude e da sua manutenção na idade adulta e maturidade (11).
O eixo somatotrófico adjuvado por factores de crescimento neural beneficiam a neurogénese o crescimento dendritíco a sinaptogénese e a regeneração neuronal e da produção de neurotransmissores beneficiando a funções cognitivas, a aprendizagem a memória a atenção a flexibilidade mental a fluência verbal ou seja aqueles faculdades que declinam no envelhecimento, quando os níveis de IGF baixam. (12)
5 – Sistema Hipotalamo neurohipofisário (HNS)
O HNS consiste num longo conjunto de neurónios magno-celulares (MCN) de 20-40 μm de diâmetro situados nos núcleos supraóptico e paraventrícular. Os respectivos axónios passam pela parte interna da eminência média (ME) e terminam junto dos capilares fenestrados do lobo posterior da hipófise (neural) (18.19).
Além destes neurónios que segregam vasopressina (VP) e oxytocina (OT) e galanina existem nos três núcleos astrócitos e oligodendrócitos, vasos sanguíneos interneurónios e terminações aferentes que fazem sinapse com as MCN.
Enquanto no núcleo supraóptico (SON) existem apenas MCN, no paraventrícular (PVN), existem também na porção mediana elementos parvocelulares , caracterizados por possuir corpos celulares menores (10-15um de diâmetro) que exprimem neuroptideos com acção hipofisotrópica como o CRH, oTRH e a somatostatina aí têm origem vias neuronais descendentes que vão activar os neurónios da coluna intermediolateral da medula, núcleos de origem das fibras preganglionares simpáticas.
A produção da VP tem um papel essencial na osmorregulação e no equilíbrio hídrico.
As respectivas células produtoras do conjunto MCN são:
receptores do volume e pressão do sistema circulatório
3. – Os sinais químicos e hormonais, como a angiotensina II, relaxina e
peptídeos natriuréticos, através dos orgãos circunventriculares (orgão
subfornical, orgão vasculoso da lamina terminal; orgão mediano
préoptico) ou produzidos localmente no hipotalamo; de qualquer modo a
influência sobre as MCN é transináptica.
Os neurónios produtores de VP são sensíveis às variações do volume condicionados por canais sensíveis à distensão provocada por catiões inactivados /SIC). Submetida a um meio hipertónico, esses canais abrem e condicionam variações de potencial, excitabilidade e potenciais de acção na sequência da entrada de Na+. Assim, os canais SIC funcionam como integradores da osmolaridade e da concentracção extra-celular do Na+ (18). Por outro lado nas desidratações crónicas aumenta a densidade de SIC, baixando o limiar para a despolarização e aumento das correntes de Na+ para o interior da célula.
Por outro lado hipertrofia-se o corpo celular das MCN em virtude do aumento dos organelos intracelulares responsáveis por uma maior produção de VP, na sequência do aumento da transcrição do gene e do VPmRNA.
Os mecanismos sinápticos levam a aumentos do cAMP e secundariamente a activação da via da PKA.
A queda brusca da tensão arterial leva à inibição dos baroreceptores que enviam aferentes para o núcleo do tracto solitário, tronco cerebral e bolbo raquidiano. A supressão do seu efeito inibitório após uma hemorragia leva à activação dos neurónios noradrenérgicos A1 que se projectam nos MCN via receptores a1-adrenérgicos aumentando a produção e secreção da VP (19).
O stress a interleucina 1 e a nicotina aumentam a produção de VP enquanto os neurónios A2 do núcleo solitário activam durante o partos a sucção do mamilo e do ponto G a secreção de OT.
O núcleo supraóptico (SON) recebe informações da retina e do núcleo supraquiasmático (SCN) que juntamente com a melanotonina da epífise interferem na regulação circadiana do HNS.
O bolbo olfactivo por mediação histaminérgica também interfere na produção de VP e OT em situações de desidratação, no parto, gravidez e aleitamento (19).
A hormona antidiurética (HAD) ou vasopressina (VP) tal como a oxitocina (OT) são neuropeptideos homólogos em estrutura, armazenamento e modo de secreção.
Actuam à periferia como neurohormonas e a nível central como neuromoduladores, neurotransmissores ou agentes neurotróficos (19).
Necessitam de uma permanente transdução e transcrição das pré-proteinas que incluem as neurofisinas (Tipo 1 para o OT e Tipo 2 para a VP). Seguem uma via secretória pelo aparelho de Golgi onde se transformam em peptideos biologicamente activos e armazenados em vesiculas densas que transportam até ao pé terminal, onde proteínas adesivas como a sinaptogamina, sinapto brevina e sintasina na presença de iões cálcio que entram por canais dependentes da voltagem promovem a docagem, adesão e exocitose dos neuropeptideos para os capilares.
Estes dirigem-se para a circulação sistémica, permitindo que a VP e OT actuem em locais como os tubulos renais, a mama e o útero.
Por efeito da diluição na circulação torna-se necessário que as células MCN tenham uma actividade biosintética elevadas (19).
Tal como estes neuropeptideos, também a galanina é libertada pelos dendritos, exercendo um efeito contraregulador a nível dos receptores existentes nos neurónios magnocelulares. A galanina e a interleucina 6 têm um papel autócrino/parácrino na regulação da produção da VP e OT no lobo posterior da hipófise (18).
5.1 – Interacção das MCN e as células da Glia
Em condições normais os corpos celulares dos MCN estão separados por astrócitos e neuropilas. Na sequência da desidratação a abertura dos corpos celulares e dendritos dos MCN pelos astrócitos reduz-se substancialmente dando lugar a que as superfícies neuronais e dendritos fiquem justapostas(18)
A retracção glial parece ser mediada pela reorganização do citoesqueleto, reorientações e morte de astrócitos o que atenua a actividade eléctrica das MCN induzida pela taurina.
Os pituicitos da neurohipofise proliferam em resposta aos neuroreptídeos, ao mesmo tempo que aumentam os elementos vasculares, facilitando a libertação de hormonas (18).
Em condições de hidratação normal os pituicitos formam uma barreira que dificulta a entrada das hormonas em circulação (18).
Os neuropeptídeos OT e VP de nove aminoácidos são formados como pro-hormonas de 106 e 145aa, respectivamente no retículo endoplasmático rugoso para posteriormente perder o NH2 terminal, formar ligações disulfito e sofrer glicosilação. Sofrem depois os efeitos proteoliticos de endo e exopeptideos, bem assim como transformação não proteoliticas (amidação sulfa-amidação, etc.)
É fundamental compreender a interação com a insulina, o que pode ser ilustrado considerando algumas situações metabólicas:
Grande ingestão proteica e glicídica:
Os aminoácidos absorvidos são orientados para a síntese proteica e crescimento. Os aminoácidos estimulam a libertação tanto de somatotrofina como de insulina; estas colaboram na acção anabólica. A somatotrofina estimula a produção de somatomedinas, que fomentam o crescimento e o uso dos substratos proteicos na síntese de novas proteínas.
Ingestão proteica com poucos glícidos:
A acção anti-insulínica da somatotrofina evita os efeitos hipoglicemiantes.
Ingestão glicídica não acompanhada de prótidos:
A insulina é estimulada e é inibida a somatotrofina; deste modo, a acção da insulina é máxima, não é estimulado o anabolismo e libertação de somatomedinas, que não seriam vantajosos.
Jejum:
Na hipoglicemia há uma diminuição da libertação de insulina e, embora haja uma maior produção de somatotrofina, há uma redução da produção de somatomedinas, dados os níveis reduzidos de insulina e o défice calórico; a inibição do anabolismo proteico é vantajosa, são mais úteis os processos de catabolismo. Os níveis elevados de somatotrofinas atingidos são benéficos, porque aumentam a lipólise, diminuem o consumo de glicose nos tecidos periféricos e aumentam a produção de glicose.
O local de acção endocrina do IGF-1 primário é o hipotalamo onde quer o de origem local, quer o proveniente da circulação, estimula a produção da somatostatina e inibe a secreção de GHRH, desempenhando assim, por via endócrina ou parácrina um papel fundamental na regulação do eixo somatotrófico, (10).
Outra fonte de IGF-1 é a adenohipofíse, onde, por via parácrina, inibe a transcrição de GH por um mecanismo de contra regulação (10).
A integridade dos receptores para o IGF, é fundamental para a resposta da células somatotróficas a estímulos como o GHRH, grelina, leptina e ao estado metabólico do organismo.
5.3 – Anomalias do eixo somatotrófico
O défice de produção de GH/IGF, pode ser causado por alterações a nível do hipotalamo (crâniofaringioma), hipopituitarismos de vária etiologia, mutação ou ausência dos receptores GH (síndroma de Laron, (13)
O tratamento indicado é o GH/IGH-1 recombinantes ou a cirurgia quando a causa é tumoral (13).
Mas fora destas situações de nanismo em que tal tratamento parece óbvio, o seu emprego para retardar o envelhecimento ou as suas consequências, para melhorar o bem estar e a performance físico mental pode ser uma arma de dois gumes, porquanto aumenta a incidência de complicações cardiovasculares e de tumores, principalmente da mama, próstata e colorectais (7.8,11,13)
Os síndromas de hipersecreção de GH são habitualmente de causa tumoral.
No jovem manifesta-se por gigantismo ou seja crescimento longitudinal sensivelmente uniforme; no adulto temos a acromegalia, ou seja crescimento electivo dos óssos chatos da face e extremidades, espessamento da pele, e aumento do volume das viceras.
Estes síndromas podem conduzir a uma diabetes motivada pelos efeitos contra reguladores da GH em relação à insulina.
O tratamento é cirúrgico; caso se opte por uma solução não cirúrgica temos a radioterapia e o emprego de analogos da somatostatina (3) ou agonistas dopaminérgicos.
6 – Prolactina
Produzida na adeno-hipófise, numa população celular, os mamo ou lactotrofos, que constitui 10 a 15% da adeno-hipofise, e que aumenta na gravidez, lactação e estrogenoterapia; é uma hormona proteica, associada ao desenvolvimento mamário, produção de leite e regulação da função reprodutora.
O gene e estrutura são semelhantes aos da hormona de crescimento e lactogénio placentário.
Após a síntese de uma pré-hormona, é clivado um peptídeo de sinalização no terminal N, e ocorre armazenamento em grânulos secretores, na forma, maioritária, não glicosilada. Algumas moléculas, sofrem glicosilação irreversível no terminal N e são libertadas de forma contínua, sendo responsáveis por uma secreção constitucional e pela maior porção dos níveis plasmáticos, nas mulheres não grávidas; estas formas possuem menor actividade biológica. A maioria da prolactina presente na adeno-hipófise e circulação é monomérica, mas também surgem na circulação formas diméricas e poliméricas da prolactina e produtos de degradação, cujo significado biológico é uma incógnita.
A síntese e secreção na adeno-hipófise fetal começa nas primeiras semanas de gestação; os níveis de prolactina diminuem pouco após o nascimento e, nos homens, permanecem reduzidos ao longo de toda a vida. Nas mulheres com ciclos menstruais os níveis de prolactina são um pouco mais altos que nos homens adultos.
A hormona armazenada é libertada como resposta a estímulos agudos, à sucção da mamada ou durante a gravidez.(14.15)
A transcrição do gene e secreção da hormona são reguladas pelo TRH, que tem acção estimulatória, e pela dopamina, que tem acção inibitória.
6.1 – Secreção de Prolactina:
Durante a gestação há uma aumento progressivo da secreção de prolactina, o que parece dever-se à acção trófica, sobre os mamotrofos, dos níveis elevados de estrogénios, e ao aumento da transcrição do gene da prolactina, induzida por estes. Após o parto, há um declínio, a não ser que o estímulo de sucção mamilar mantenha a secreção. Durante a gestação, a prolactina é sintetizada e segregada não só na pituitária mas também nas células deciduais surgindo no fluído amniótico, em concentrações elevadas o que também acontece perto da fase final do ciclo menstrual (lútea).(16)
É ainda produzida noutros locais, como na glândula mamária onde exerce efeitos de paracrinia, no sistema imune e timo, onde tem funções de imunomodulação, no plexo coroide e provavelmente também no sistema nervoso central ( Hipotalamo), onde desempenha funções sobre o comportamento maternal e sexual e sobre o sector gonadotrófico (16).
Como acontece com outras hormonas com acção trófica, a secreção de prolactina aumenta de noite, com picos associados aos ciclos de sono.
Vários estímulos stressores (anestesia, cirurgia, hipoglicemia induzida pela insulina, medo, tensão mental) evocam respostas libertadoras de prolactina, assim como o exercício e os estrogénios, tal como acontece com a somatotrofina.
Ao contrário do que sucede com as demais hormonas hipofisárias, a secreção de prolactina é inibida tonicamente pelo hipotálamo; a dissociação em relação a este eleva os níveis de prolactina. Também em oposição às restantes, a prolactina não estimula a síntese e secreção de hormonas nas células alvo e, portanto, não sofre regulação por feedback envolvendo estas.
A dopamina, não sendo o típico peptídeo hipotalâmico, desempenhará o papel de factor inibidor da prolactina (PIF). Liga-se a receptores D2 e actua reduzindo os níveis de Ca2+ e AMPc através de uma proteína G. A dopamina existe num feixe hipotalâmico, sendo libertada na eminência mediana, como acontece com as hormonas tróficas hipotalâmicas; contudo, também é produzida e libertada na própria adeno-hipófise e na neuro-hipófise, actuando de forma autócrina e parácrina.
A somatostatina e derivados do transcrito do GnRH também são produtos hipotalâmicos com acção inibitória da secreção da prolactina.
A prolactina regula a sua própria secreção por feedback negativo, aumentando a síntese e libertação de dopamina no hipotálamo.
O TRH hipotalâmico estimula a síntese e libertação da prolactina nos lactotrofos, actuando em receptores, e por vias intracelulares associadas aos derivados do fosfatidilinositol. Muito provavelmente, o TRH não será o único factor estimulante; a resposta positiva desencadeada pela sucção mamária poderá depender da oxitocina. A acção estimulante dos peptídeos opióides e serotonina, e a inibitória da noradrenalina, não estão bem estudadas, desconhecendo-se a sua importância biológica. O peptídeo intestinal vasoactivo (VIP) actua paracrinamente (é um produto hipofisário) como estímulo da libertação de prolactina.
A semivida plasmática é de cerca de 20 minutos.
6.2 – Acções da Prolactina
Estimula o desenvolvimento mamário primordial e a hiperplasia durante a gravidez; é a principal hormona da lactogénese.
A acção no desenvolvimento mamário é função da proliferação e ramificação dos ductos parenquimatosos (actua sinergicamente com os estrogénios, progesterona, cortisol, somatotrofina, lactogénio placentário, insulina e hormonas tiroideias); a acção na gravidez passa pelo desenvolvimento de lóbulos de alvéolos e pela estimulação da produção de leite (actuando em sinergia com estrogénios e progesterona).
Após o parto, estimula a síntese e secreção de leite, actuando conjuntamente com a insulina e o cortisol. Os estrogénios e a progesterona antagonizam esta acção durante a gestação, mas sofrem uma considerável redução após o parto.
O receptor é homólogo do da somatotrofina na porção extracelular; não foram, ainda, identificados os segundos mensageiros intracelulares envolvidos, mas sabe-se que estão envolvidas cínases de tirosina intracelulares e que é induzida a transcrição dos genes da caseína, lactalbumina e b-lactalbumina e, concomitantemente, induzidos os genes de enzimas responsáveis pela síntese de lactose (açúcar fundamental do leite humano). A prolactina também estimula a síntese de ácidos gordos e fosfolípidos no tecido mamário.
A prolactina suscita uma up-regulation dos seus próprios receptores. Os estrogénios também aumentam o número de receptores da prolactina. O lactogénio placentário e a somatotrofina também se ligam a estes receptores e têm alguma actividade lactogénica. No entanto, o oposto não se verifica, a prolactina não se fixa aos receptores de somatotrotrofina e não tem acção no crescimento esquelético.
A prolactina tem acção trófica, semelhante à da somatotrofina, em múltiplos tipos celulares, mas esta é mediada pelos seus próprios receptores. Poderá induzir a produção hepática e local de moléculas intermediárias, promotoras do crescimento, semelhantes às somatomedinas. Os seus receptores estão presentes em múltiplos tecidos, no hipotálamo, no fígado, nos testículos, nos ovários e na próstata.
Quanto aos efeitos na função reprodutora, níveis excessivos de prolactina bloqueiam a síntese e a libertação do GnRH, o que leva à anovulação e alteração da produção normal de espermatozóides.
A produção de esteróides nas gónadas tanto pode ser induzida como reprimida, por alteração na transcrição de genes de enzimas; o dualismo da resposta é função do tipo celular afectado e, no caso da mulher, do estadio do ciclo menstrual.
Alguns efeitos comportamentais correlacionados com a prolactina são a redução da líbido e a protecção de recém-nascidos, não tendo este último sido descrito na espécie humana.
Tem acções imunitárias que poderão ser fundamentais no período embrionário-fetal, compatibilizando mãe e feto; existem receptores para a prolactina nos linfócitos T.
A neuro-hipófise liberta para a circulação dois nonapeptídeos homólogos em estrutura, nos processos de síntese, armazenamento e modo de secreção:
· hormona antidiurética ou arginina-vasopressina (HAD ou AVP)
· oxitocina
A primeira intervem na conservação da água e manutenção da tonicidade dos fluídos corporais; a segunda é responsável pela ejecção de leite da glândula mamária durante a lactação. Foi um grupo de investigadores, liderado por Vigneaud (1954) que determinou a estrutura de ambas. São produzidas por neurónios hipotalâmicos e transportadas para a neuro-hipófise. A HAD é produzida, predominantemente no núcleo supra-óptico e a oxitocina mais no núcleo paraventricular.
Os genes das duas são muito semelhantes entre si. Sintetizam pré-pró-hormonas que geram vários produtos. Por exemplo, para além da HAD e da oxitocina, originam as neurofisinas, 1 e 2, respectivamente. A vasopressina para além do domínio da hormona apresenta um domínio da neurofisina e um de um glicopeptídeo (copeptina). À neurofisina 2 também se chama MSEL-neurofisina. As neurofisinas são armazenadas nos grânulos secretores, em ligação com os produtos hormonais respectivos, actuando como proteínas vectoras, no transporte axonal. Após armazenamento em grânulos secretores, as enzimas do interior destes, a endopeptíase, a exopeptídase, a mono-oxigénase e a líase actuam, sequencialmente, na pró-hormona, para produzirem vasopressina. Os grânulos acumulam-se em dilatações terminais, os corpos de Hering, na neuro-hipófise; sofrem exocitose quando uma despolarização se propaga a estes terminais, a partir do hipotálamo. Na exocitose, a hormona dissocia-se da neurofisina e passa para os capilares, por endocitose da célula endotelial ou difusão através das fendas intercelulares.
1 – HAD
Substâncias muito semelhantes à vasopressina já haviam sido identificadas nos primeiros animais com sistema nervoso, como, por exemplo, a Hydra attenuata. Mas foi na adaptação ao meio terrestre que a vasopressina adquiriu destaque, como parte de um sistema regulador e conservador de água. É activada sempre que a privação de água eleva a osmolalidade plasmática, ou sempre que o sistema cardiovascular é confrontado com situação de hipovolemia e/ou hipotensão. No entanto, dada a sua remota origem evolutiva, não é estranho que desempenhe múltiplas outras actividades, noutros tecidos; actuando como vasoconstrictor potente, neurotransmissor, regulador endócrino, cardiovascular, de temperatura e de funções viscerais. Também já foi associada à libertação de factores de coagulação, a partir do endotélio vascular e a uma maior agregabilidade plaquetária, desempenhando algum papel na hemostase.
1.1 – Secreção
Os axónios envolvidos no transporte dos grânulos projectam-se para duas zonas distintas; passam não só para a neurohipófise, mas, igualmente, para a zona externa da eminência mediana. Neste ponto, a vasopressina é segregada para a circulação portal adeno-hipofisária, desempenhando actividade libertadora de ACTH, importante, por exemplo, na resposta ao stress. Essa resposta é mediada pelos receptores V1b.
A secreção de vasopressina é de interpretação complexa; a libertação máxima ocorre quando a frequência dos impulsos é de 12/segundo, e estes persistem por 20 segundos. Frequências maiores, ou períodos de estimulação mais prolongados reduzem a libertação hormonal, provavelmente por mecanismos de fadiga ou exaustão de neuropeptídeos nas vesículas. Normalmente, a actividade das células consiste em surtos fásicos de impulsos separados por períodos de quiescência.
Os principais reguladores da secreção são o volume e a osmolaridade. A escassez de água aumenta a osmolaridade plasmática e do LCR, o que motiva uma perda de volume intracelular por parte de neurónios hipotalâmicos, que são osmorreceptores. O excesso de água tem o efeito é contrário; no primeiro caso é estimulada a secreção da HAD, no segundo, cessa esta libertação. As respostas são relativamente rápidas.
A OT libertada pelos dendritos, actua em auto-receptores das MCN potenciando a libertação de maiores quantidades. A desidratação aumenta o número e actividade do receptor V1 (18).
Apenas as substâncias que não atravessam as membranas celulares (não permeáveis), como o sódio, podem provocar libertação de HAD por acção osmótica; aquelas que difundem para o interior das células, como a ureia, não têm esta acção.
Os osmorreceptores são muito sensíveis às alterações de osmolaridade (variações de 1 a 2% desencadeiam respostas marcadas); contudo, para determinados valores de osmolaridade, apesar da maior secreção de hormona antidiurética, esta já atingiu a sua acção máxima a nível renal, sendo máxima a concentração de urina.
Os osmorreceptores são, igualmente, responsáveis pela sensação de sede, mas, para tal, necessitam de variações superiores de osmolaridade. Os osmorreceptores constituem um complexo de estruturas; os neurónios magnocelulares nos núcleos supra-óptico e paraventricular são osmossensíveis, mas o papel principal parece ser desempenhado por aferências oriundas de outros estruturas osmorreceptoras, como o órgão subfornical e o órgão vascular da lâmina terminal, que, directa ou indirectamente, através do núcleo pré-óptico mediano, se projectam para os núcleos secretores e corticais.
A libertação de HAD também é despoletada por reduções do volume circulante, do volume venoso central, do débito cardíaco ou da tensão arterial, da ordem dos 5 a 10% mas, apesar da menor sensibilidade às variações, ao contrário do que acontece com a osmolalidade, a resposta evocada vai aumentando com as concentrações crescentes de vasopressina; a acção da vasopressina, neste caso, é uma acção vasopressora, é um dos mais fortes vasoconstrictores conhecidos, que evita o colapso cardiovascular em várias situações agudas, sem modificar a regulação da osmolaridade. Exemplos de estímulos são: hemorragia, depleção de Na+, acção de fármacos diuréticos, insuficiência cardíaca, cirrose hepática com ascite, insuficiência renal e fármacos hipotensores. A hemorragia (redução do volume de sangue circulante), é um forte estímulo para a libertação de HAD, acontecendo o oposto com a infusão de plasma ou soro fisiológico.
Quanto ao volume nas veias centrais:
· o ortostatismo, a ventilação com pressões positivas, etc. reduzem as pressões venosas centrais e aumentam a libertação de HAD.
· A imersão em água até ao nível do pescoço aumenta as pressões venosas centrais e diminui a libertação da HAD.
A hipovolemia é detectada por sensores de pressão (barorreceptores carotídeos e aórticos) e receptores de distensão (das aurículas, ventrículos e veias pulmonares) e, provavelmente, aparelho justa-glomerular renal. As aferências são veiculadas até ao mesencéfalo que, por vias do sistema autónomo, inibe tonicamente o núcleo supra-óptico hipotalâmico. Então, as aferências dos barorreceptores inibem, continuamente, a secreção de HAD; qualquer redução na pressão desinibe a secreção de HAD.
Por outro lado, a hipovolemia também desencadeia uma resposta local, a nível cerebral, estimulando a libertação de renina e a formação de angiotensina. A acção local da angiotensina parece ser responsável pela percepção da sede e por uma maior libertação de HAD.
Mais ainda, o peptídeo auricular natriurético (ANP) ventricular (VNP) e o peptídeo cerebral natriurético (BNP) desempenham papeis reguladores adicionais. Quando há hipervolemia, o primeiro é libertado pelos cardiomiócitos auriculares e ventriculares e o segundo é produzido localmente, a nível cerebral. Actuam inibindo a libertação da HAD e aumentando a diurese e natriurese.
Na hipovolemia, os níveis de HAD elevam-se mais que na hiperosmolaridade, porque o sistema vascular (principal implicado na resposta pronta à hipotensão) é menos sensível à hormona que o renal (mais implicado na resposta a alterações de osmolaridade). Normalmente, as alterações à volemia apenas modificam a capacidade de resposta à hiperosmolaridade; a hipovolemia reforça a libertação de HAD. Contudo, em situações de hipovolemia mais marcada, há libertação de HAD mesmo para situações de normosmolaridade.
Há múltiplos outros estímulos para a libertação de HAD: a dor, o stress emocional, o calor, a resposta a alguns fármacos e as náuseas e vómitos.
Na privação de água, a secreção de HAD aumenta 3 a 5 vezes e, na hemorragia, pode aumentar até 50 vezes, o mesmo podendo acontecer em situações de dor grave ou de náuseas.
Com o envelhecimento, diminui a secreção de HAD, o que implicará uma menor capacidade de concentração da urina a nível renal.
O álcool suprime a libertação de hormona antidiuretica.
O cortisol e as hormonas tiroideias inibem, tonicamente, a libertação de hormona antidiurética; a redução dos níveis destas hormonas provoca uma libertação da HAD de uma forma independente da osmolaridade plasmática. Os neurónios magnocelulares têm uma grande diversidade de receptores, tanto nos corpos celulares como nos prolongamentos axonais, sendo a secreção de vasopressina modulada por várias hormonas e neurotransmissores. Alguns agentes com acção estimulatória são: acetilcolina (receptores nicotínicos), histamina (receptores H1), dopamina (receptores D1 e D2), glutamina, aspartato, colecistocinina, neuropeptídeo Y, substância P, VIP, prostaglandinas e angiotensina II. Como inibidores temos o GABA, o ANP e opióides, como a dinorfina. A angiotensina II é estimulante por acção quer ao nível dos neurónios magnocelulares quer ao nível dos órgãos osmorreceptores mais periféricos ou no núcleo pré-óptico mediano. A acção nos órgãos osmorreceptores e circunventriculares também é exercida pela angiotensina II circulante.
A semivida plasmática é de oito minutos, mas a acção biológica prolonga-se por vinte minutos.
1.2 – Acções da HAD
Classicamente, conheciam-se dois subtipos de receptores, os V1, mediadores de respostas pressoras, os V2, responsáveis pela resposta antidiurética; mas, mais recentemente, foram identificados receptores adenohipofisários V3 (ou V1b), responsáveis pela libertação de ACTH, que não pertencem a qualquer um dos subgrupos, mas que foram associados aos V1 pela semelhança nos mecanismos de transdução do sinal, passando a dividir-se estes em V1a (vasculares/hepáticos) e V1b (adenohipofisários).
A principal acção da HAD é a nível renal, em células que reabsorvem água do filtrado glomerular (sem iões acompanhantes), no tubo contornado distal e ductos colectores da medula renal.
O receptor membranar específico (receptor V2) é activado, e, através da proteína G estimulatória, aumenta a actividade da cíclase do adenilato, eleva os níveis de AMPc e activa cínases, que fosforilam proteínas responsáveis por uma maior permeabilidade da membrana celular à água (aquaporinas). Estas proteínas serão transportadas pelo citosqueleto, para a membrana; normalmente, encontram-se em vesículas, no citoplasma, e são mobilizadas para a membrana celular. Nos anfíbios, foram identificadas proteínas com uma estrutura tubular, semelhantes a estas, os agreforos; nos mamíferos a estrutura encontra-se menos bem definida, mas, em termos funcionais, as proteínas actuam como canais de H2O; às primeiras sequências génicas identificadas destas proteínas, foi atribuída a designação de aquaporina.
A HAD também actua no ramo ascendente da ansa de Henle, estimulando a produção do ENaC que transporta Na+ e da UT1 que transporta a ureia para o interstício medular e, deste modo, aumentando o gradiente para a difusão de água.
Naquelas situações em que não há apenas desidratação, mas perda de sangue, há que repor igualmente os electrólitos perdidos e restabelecer a osmolaridade.
Nessas circunstâncias, para lá da movimentação de endosomas contendo AQP2 para a membrana de molde a facilitar o transporte da água para os espaços intersticiais, há também uma maior reabsorção de Na+ (ENAC) e ureia (UT1).
Por outro lado estimula a 11ß hidroxiesteróide desidrogenase redúctase que aumenta a conversão de cortisona em cortisol e a acção deste em receptores de mineralocorticoides (MR) reproduzindo os efeitos da aldosterona (20).
Deve caracterizar-se ainda que a VP em situações de desidratação crónica ou perdas continuadas de sangue actua também a nível genómico nas células do tubo colector, induzindo a transcrição de moléculas da AQP2. Este renovamento da “pool” de AQP2 é importante, porquanto além de permitir a difusão facilitanda da água do fluido tubular para os espaços intersticiais e destas para os vasos rectos – circulação sistémica, vão substituir as moléculas da AQP2 que descamaram da membrana apical dos tubos colectores e são eliminadas na urina.
O receptor V2 também se associa à activação dos transportadores de ureia (UT2 e UT3).
A maior permeabilidade membranar aumenta a difusão de água a partir do fluído tubular, hipotónico, emergente da ansa de Henle, para o fluído medular intersticial, hipertónico.
Como resultado final, a osmolaridade urinária pode ser aumentada quatro vezes, em relação à do filtrado glomerular, reduzindo ao máximo as perdas de água.
A HAD e a água constituem uma ansa de feedback negativo. Na privação de água, aumenta a HAD; nos excessos de água, é suprimida a HAD e facilitada a perda da água excessiva.
Vários factores reduzem a eficácia da acção renal da HAD: a natriurese (diurese forçada pelo excesso de solutos), a sobrecarga crónica com água (que reduz a osmolaridade do interstício medular renal), a prostaglandina E2 (inibe a activação da adenilcíclase pela HAD), o ANP, o cortisol, défices de K+, excessos de Ca2+ e o lítio. Por outro lado, as sulfonilureias, e outros fármacos, potenciam a acção da HAD.
No entanto, a HAD também actua a outros níveis, por exemplo, a nível vascular (acção em receptores V1a), a sua acção é útil em situações de hipotensão e hemorragia, porque aumenta o tono vascular através da contracção muscular lisa (dependente de alterações de Ca2+ e segundos mensageiros associados à fosfolípase C, após activação de uma proteína G). Todavia, este efeito só é notório para níveis bastante altos de hormona. Nos níveis mais baixos a sua acção é predominantemente vasodilatadora (acção em receptores V2). Os receptores V1a têm uma distribuição mais difusa, surgindo no músculo liso vascular, no miométrio, na bexiga, nos adipócitos, nos hepatócitos, nas plaquetas, nas células intersticiais da medula renal, nos vasos rectos da microcirculação renal e nas células epiteliais dos tubos colectores do córtex renal, no baço, nos testículos e no SNC. Contribuem para múltiplas acções: vasoconstricção, glicogenólise, agregação plaquetária, libertação de ACTH e mitogénese das células musculares lisas vasculares. Para além do mais, também há receptores V1a nas células dos tubos colectores corticais, que podem, por vias intracelulares antagónicas, inibir a acção dos V2.
Os efeitos renais da HAD dependem, fundamentalmente, da acção em receptores V2, que requerem menores concentrações de vasopressina para produzirem acções bastante mais intensas; mas os V1a também actuam, promovendo a concentração das células do mesângio glomerular, das células do músculo liso vascular nos vasos rectos e na arteríola eferente, e a libertação de prostaglandinas a partir das células do interstício medular, o que atenua os efeitos da acção sobre o receptor V2.
A HAD também promove a libertação de ACTH (receptores V1b), sendo segregada por neurónios hipotalâmicos, na eminência mediana. Poderá actuar como neurotransmissor, a nível cerebral, participando em vias mnésicas e relacionadas com aprendizagem.
A acção local, parácrina, da HAD no cordão espermático, estimula a contracção muscular lisa e poderá estar associada à ejaculação.
1.- A vasopressina aumenta a permeabilização à água nos tubos colectores deslocando as AQP2 para o lume e permitindo que as AQP3 e 4 da membrana latero basal deixem passar a água para as zonas intersticiais hipreosmoticas em virtude de fenómenos de contracorrente entre os vasos rectos e a ansa de Henle que permitem concentrar Na+ e ureia à medida que nos aproximamos da zona interna da medula renal.
Tal movimento de água não exige pois consumo de energia. O movimento de água é proporcional a AQP2 contida nos endosomas que são deslocadas para a membrana apical, podendo estas ser recicladas ou degradadas.
2. – Aumento da permeabilidade à ureia via UT1 e AQP3.
3. – Aumento da absorção do Na+, principalmente na parte cortical e medular externa.(18) via EnaC (apicais) e o antiporte Na+/K+, principalmente ATP asa dependente na membrana latero basal.
4. – Por outro lado a VP através de receptores VI reduz o fluxo sanguíneo na medula interna, induz a formação de prostaglandinas e atenua de certa maneira os efeitos da VP mediados pelos receptores V2.
2 – Oxitocina
O principal estímulo libertador de oxitocina é a sucção mamilar. As aferências sensoriais mamilares ascendem no tracto espinotalâmico, fazendo relé no tronco cerebral; atingem os núcleos paraventricular e supra-óptico hipotalâmicos, em neurónios distintos dos produtores de hormona anti-diurética e libertam acetilcolina. Como resposta, quase imediata, é estimulada a libertação de oxitocina na neuro-hipófise; se o estímulo persistir, são igualmente estimuladas a síntese e o transporte axonal.
Vários estímulos sensoriais, com origem no colo uterino e vagina, induzem secreção; os níveis de oxitocina sofrem elevação abrupta durante o orgasmo, aumenta níveis de cGMP no miocárdio auricular e no nó sinusal reduzindo a frequência cardíaca e o esforço cardiovascular durante o orgasmo, quer directamente, quer por mediação do ANP.
A oxitocina, tal como a HAD, vê a sua secreção aumentada quando aumenta a osmolaridade plasmática, e é suprimida pelo etanol. A oxitocina também é libertada na resposta ao stress e poderá associar-se a uma sensibilidade reduzida ao baro-reflexo.
As aferências endorfinérgicas hipotalâmicas inibem a resposta libertadora de oxitocina despoletada por estímulos. A relaxina, produzida a nível do ovário também é inibitória.
A oxitocina circula livre no plasma; tem uma semivida plasmática de 3 a 5 minutos, sendo eliminada pelo rim e pelo fígado. Possui um receptor próprio, que se associa a elevações do nível de Ca2+ e a produtos do fosfatidilinositol. A acção oxitócica é promover a contracção mio-epitelial nos alvéolos das glândulas mamárias, forçando a passagem do leite para os ductos alveolares.
Os estrogénios acentuam as suas acções e as catecolaminas bloqueiam-nas.
Os níveis basais são semelhantes em ambos os sexos.
A oxitocina tem uma potente acção no músculo liso uterino; pequenas doses reduzem o limiar de despolarização membranar e provocam contracções rítmicas do miométrio. Doses mais altas produzem uma despolarização e contracção sustentadas.
A oxitocina estimula tanto a frequência como a força de contracção do músculo liso uterino, mas as acções dependem dos estrogénios, sendo o útero imaturo resistente aos seus efeitos.
Não parece ser fundamental, embora seja uma forte contribuinte para o decurso normal do parto; Não deixa de ser aparentemente paradoxal que uma hormona designada de oxitocina que etimologicamente significa o seu papel indutor do parto, não aumente significativamente no sangue durante o trabalho do parto.
Contudo há nessa fase um aumento de receptores de oxitocina e da produção local desta que actua por paracrinia.
O papel em que parece, de facto, ser essencial é na hemóstase pós-parto. Após extrusão da decídua e placenta, a sua acção hemostática exerce-se por contracção uterina persistente ocluindo, in vivo, os vasos uterinos que sangram.
A oxitocina tem um duplo efeito no útero, regula a contracção, a nível do miométrio, mas também estimula a produção de prostaglandinas pelas células deciduais do endométrio; por intermédio de dois tipos distintos de receptores. Um dos receptores associa-se à activação da fosfolípase C e libertação de Ca2+ intracelular pelo IP3 ou entrada de Ca2+ por activação de canais sensíveis à voltagem.
Também apresenta receptores nos ovários; será responsável parcial pela eliminação do corpo lúteo, no final do ciclo menstrual.
Quanto à acção cardiovascular, a administração exógena provoca um relaxamento transitório do músculo liso vascular, produzindo-se reduções das tensões sistólica e diastólica, flushing, taquicardia reflexa e maior fluxo para os membros. Tem um papel fundamental no encerramento dos vasos umbilicais na altura do parto.
Durante a gravidez elevam-se os níveis plasmáticos da oxitocínase ou cistil-aminopeptídase no plasma. Esta enzima é produzida na placenta e é responsável quer pela degradação da HDA quer pela da oxitocina; parece desempenhar um papel fisiológico apenas regulando a concentração local de oxitocina na placenta.
D – Glândula Pineal
Já recebeu a designação de epífise do cérebro. Contém cordões e folículos de células secretoras, os pinealócitos, e células neurogliais.
Os pinealócitos têm prolongamentos que se projectam para junto de capilares e células ependimárias; contêm vesículas com monoaminas e hormonas peptídicas. As hormonas peptídicas ligar-se-ão a proteínas transportadoras específicas, as neuro-epifisinas. A exocitose requer estimulação por aferências simpáticas, adrenérgicas. Após exocitose, as neuro-epifisinas fixam-se a catiões Ca2+, constituindo estruturas radio-opacas, os corpos arenáceos.
Já foi considerada um vestígio evolutivo, sem qualquer relevância biológica mas, actualmente, é encarada como uma glândula de grande importância reguladora, modificando a actividade de praticamente todas as outras glândulas.
As indolaminas e hormonas peptídicas libertadas atingem os seus alvos através do LCR e corrente sanguínea, parecendo ter acção inibitória sobre a secreção de outras hormonas, por exemplo, da adeno-hipófise.
A melatonina (uma das indolaminas) e as enzimas que participam na sua síntese, como a N-acetiltransferase da serotonina têm uma ritmicidade circadiana, quer na sua concentração, quer na sua actividade. As aferências luminosas parecem ser fundamentais neste circadianismo, sendo a glândula pineal mais acctiva nos períodos de obscuridade.
Nos ratos, identificaram-se conexões dos fotorreceptores da retina com o núcleo supra-quiasmático, deste com o núcleo reticular e deste último, através de projecções retículo espinais, com a coluna intermediolateral da espinal medula torácica. As eferências desta última (pré-ganglionares simpáticas) atingem o gânglio cervical superior e as deste (pós-ganglionares simpáticas) projectam se no glândula pineal. A estimulação catecolaminérgica eleva os níveis de AMPc nos pinealócitos e aumentaria a actividade da N-acetiltransferase da serotonina, que é a enzima “rate-limiting” para a produção de melatonina. Esta hormona tem um papel de moderador do eixo gonadotrófico.
A sua semivida é condicionada por enzimas análogas às que degradam as catecolaminas, catolamina metiltransferase (COMT) e monamino oxidase (MAO). No rato foram identificadas várias vias com projecção para a glândula pineal.
E – Sistema Neuroendócrino (Difuso):
As células cromafínis (feocromócitos) foram descritas como um conjunto de células derivadas das neurectodérmicas, inervadas por pré-ganglionares simpáticos e capazes de sintetizar, armazenar e segregar catecolaminas. As catecolaminas armazenadas conferiam-lhes uma coloração amarelo-acastanhada por reacção com os sais de crómio – reacção cromafim.
Estas células agrupam-se em vários agregados que se associam topográfica e funcionalmente com o sistema nervoso simpático, constituindo o que recebeu a designação de sistema cromafínico:
· medula suprarrenal
· corpos para-aórticos
· grupos celulares nos corpos carotídeos
· paragânglios
· grupos celulares:
– nos gânglios simpáticos paravertebrais
– nos nervos esplâncnicos
– plexos autónomos pré-vertebrais.
Para além destas células, há outros grupos de células com reacções cromafínicas positivas:
– células enterocromafínicas – no tecido epitelial gastrointestinal e respiratório.
– Alguns mastócitos no conjuntivo do intestino, pâncreas e fígado.
Estas células partilham grande parte das características das anteriores, entre as quais a capacidade de captação e descarboxilação de aminoácidos e traços ultrastuturais, deste modo, deixou de fazer sentido usar a designação sistema neuroendócrino. Pearse classificou as células componentes deste sistema como células APUD (amine precursor uptake and decarboxylation).
A maioria das células APUD sintetiza peptídeos que actuam como hormonas ou neurotransmissores, mas noutras a secreção principal é uma amina. O sistema de células APUD inclui:
· células cromafins
· células produtoras de peptídeos no hipotálamo, hipófise, glândula pineal, paratiróides e placenta.
· Células de Kulchitsky, do pulmão.
· Células mioendócrinas das aurículas e ventrículos cardíacos.
Já foram descritos mais de 40 tipos celulares distintos.
Pearce identificou as grandes semelhanças citoquímicas entre células produtoras de hormonas peptídicas e as produtoras de aminas biogénicas, tendo sugerido a associação entre a captação do 5-hidroxitriptofano e a sua descarboxilação em 5-hidroxitriptamina (serotonina) e produção de hormonas peptídicas.
Hoje, já foi posta de parte a ideia de que todas teriam origem na neuroectoderme e crista neural; as células gastro-enteropancreáticas têm origem endócrina e as células mioendócrinas do coração têm origem mesodérmica.
F – Paragânglios:
São agregados de tecido cromafínico perto do sistema nervoso autónomo, fora da supra-renal. O tipo celular que os constitui também surge em gânglios simpáticos, nas paredes de vários vísceras e em vários locais do retroperitoneu e mediastino.
É um sistema proeminente particularmente nos fetos, sendo, nestes, a principal fonte de catecolaminas, visto que a medula supra-renal ainda está em desenvolvimento; a maioria dos paragânglios degenera após o nascimento.
Os paragânglios recebem uma inervação pré-ganglionar simpática. São órgãos endócrinos produtores de catecolaminas e/ou hormonas peptídicas.
Caracterizada por uma intensa poliúria (que pode chegar a 14L por dia, comportada por uma ingestão equivalente de água. Pode ser devida a vários mecanismos:
1- Insuficiente produção de HAD pelas células magnocelulares (na compressão por um craniofaringeoma, p.e.)
2- Interrupção da haste hipofisária, impossibilitando a libertação de HAD nas junções neurohemáticas da neurohipófise (traumatismo cranioencefálico com secção da haste, p.e.)
3- Diabetes nefrogénica – perda de sensibilidade dos receptores V2 dos ductos colectores renais. A injecção de HAD ou de desmopressina não normalizam a diurese. Valores nulos de aquaporinas na urina.
4- Diabetes psicogénica (potomania) –factores psíquicos determinam uma sede exagerada e a consequente resposta renal (diurese elevada). A supressão da ingestão de água, ou a infusão de uma solução hipertónica restabelecem a diurese normal.
Habitualmente devida à produção de substâncias com acção semelhante a HAD em tumores não endócrinos (pulmão, timo, tecido linfóide). Caracterizada por aumento do volume extracelular e hiponatrémia.
Pode assumir o carácter de pan-hipopituitarismo (congénito, pós-cirúrgico ou pós parto (Síndroma de Sheehan)
Há carência de todas as hormonas da adenohipófise.
Na forma congénita, ou iniciada no período de crescimento, há um nanismo bem proporcionado.
O tratamento consiste em administrar todas as hormonas produzidas pelas glândulas alvo (hormonas tiróideias, corticoesteróides, hormonas sexuais e análogos da IGF), no nanismo. O uso deste após a recuperação do nanismo, bem assim como o emprego de estrogénios, deve ter em conta a potencialidade tumorigénica destas hormonas.
Habitualmente correspondem a tumores produtores das hormonas do lobo anterior da hipófise. A única excepção são as hiperprolactinémias iatrogénicas- administração de psicofármacos com acção antagónica da dopamina.
As hiperprolactinémias mesmo de causa tumoral bem assim como os síndromas causados por excesso de HC (gigantismo e acromegalia) são susceptíveis de tratamento médico- agonistas da dopamina como a bromocriptina.
A insuficiência do tratamento médico nestes, bem assim como da radioterapia, implica, nestes como nos restantes, o tratamento cirúrgico.
Este deve ser precedido por técnicas (imagiologia, doseamanto hormonal nas veias eferentes da hipófise e seios venosos) que permitam a localização do tumor de modo a proceder a uma exérese electiva, sem os inconvenientes de um pan-hipopituitarismo.
Referiremos as consequências da produção excessiva de hormonas da adenohipófise, habitualmente por tumores constituidos pelas próprias células produtoras.
Os tumores das células eosinofílicas produtoras de HC provocam o crescimento somático e visceral. No jovem dão lugar ao gigantismo, havendo um caso citado de estatura que atingiu 2.72m.
No adulto a acção da HC incide nos ossos chatos, particularmente o malar e maxilar inferior e extremidades e na epiderme. Tal como no gigantismo também as visceras (principalmente o fígado, rim e coração) sofrem aumento (21).
A acção anti-insulina da HC provoca uma percentagem significativa de casos de Diabetes Mellitus, por exaustão das células beta do pâncreas. A compressão de outras zonas da hipófise pode afectar a produção de gonadotrofinas, de tireotrofina e do ACTH.
No tratamento podem usar-se agonistas da dopamina como a bromocriptina, ou análogos da somatostatina como o octreotide ou o lanreotide. Como alternativa temos a radioterapia e a cirugia.
As hiperprolactinémias podem criar alterações de galactorreia, amenorreia e infertilidade (Síndroma de Chiari-Frommel)
O tratamento médico é sobreponível ao do gigantismo – acromegalia.
Os tumores de células basófilas produtoras de ACTH provocam hiperplasia do córtex suprarrenal com expressão principalmente nos sectores produtores de glicocorticóides mas também nos produtores de mineralocorticóides e androgénios (Síndroma de Cushing).
Conforme os corticosteróides cuja acção tenha maior aumento, assim teremos efeitos mais marcados sobre o metabolismo glucídico e lipídico, catabolismo proteico, hipertensão, hirsutismo.
Os hiperaldosteronismosprimários não são dependentes do ACTH hipofisário, mas de hiperplasia, adenomas, ou carcinomas da suprarrenal (Doença de Cushing).
Em qualquer dos casos o tratamento é, de preferência cirúrgico.
São de extrema raridade as patologias da tireóide (bócio ou hipertiroidismo) provocadas por tumores produtores de TSH.
A puberdade e a pseudopuberdade precoce podem resultar de múltiplas causas:
1- Idiopáticas ou constitucionais.
2- Adrenogenitais ou Síndroma de Cushing.
3- Tumores da granulosa ou das células de Leydig
4- Síndroma de McCune-Albright ou osteíte fibrosa.
As formas constitucionais ou cerebrais representam puberdades precoces verdadeiras: as devidas a tumores ováricos, testiculares ou suprarrenais são pseudopuberdades precoces.
Só nas primeiras há uma maturação sexual verdadeira, caracterizada por desenvolvimento das estruturas genitais e caracteres sexuais externos, normal funcionamento endócrino e aptidão para procriar.
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